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病理性瘢痕治疗研究新进展
发布人:曲春安 刘悦 王晓雨 唐胜建 浏览次数: 发布时间:2019-12-17

中国美容整形外科杂志2017 年10 月第28 卷第10 期Chin J Aesth Plast Surg, Oct 2017 Vol. 28 No. 10

                                                                                                                                                                                                                                                                 · 综述 ·


曲春安 刘悦 王晓雨 唐胜建


摘要瘢痕是切口愈合失调、成纤维细胞及细胞外基质过度增生的疾病。瘙痒、疼痛、红斑、感觉过敏、伤口处皮肤活动障碍以及高复发率,给患者的生活造成影响。目前治疗瘢痕的方法较多,如药物、放疗、化疗、激光、手术治疗等。但由于瘢痕机制的不明确性及各种治疗方案效果的不理想及复发性,使得瘢痕研究成为现代医学研究的热点。现将国内外文献针对病理性瘢痕的最新治疗方法进行了整理和分类,就病理性瘢痕治疗的最新研究进展作一综述。

【关键词】瘢痕;增生性瘢痕;瘢痕疙瘩;治疗;切口愈合

瘢痕作为一种真皮层成纤维细胞过度增生的疾病可分为3 种,即正常的瘢痕、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。后两者统称
为病理性瘢痕,其对患者的危害较大,同时也给医疗工作带来了巨大的困难。近10 年来,临床医师及科研人员不断地探索治疗瘢痕的有效方法,并且已被证明有多种方法对病理性瘢痕的治疗效果较确切。但到目前为止,仍没有任何一种治疗方法可以被称为瘢痕治疗的“金标准”[1],也没有一种能够评估治疗效果的体系,而这些都源于瘢痕复杂的病理、生理学机制[2]。随着对病理性瘢痕分子机制和生物学机制的不断研究,各种治疗方式的机制、用法用量和不良反应逐渐得以报道[3- 4]。因此,我们针对目前病理性瘢痕的临床治疗方法进行了整理和分类,并对其效果及不良反应进行了全面的对比,为临床预防和减少病理性瘢痕的形成和发展提供参考。

1 药物
瘢痕内注射药物可分为两类:一是细胞靶向药物;二是细胞外基质靶向药物。

1.1 细胞靶向药物

1.1.1 5- 氟尿嘧啶目前,5- 氟尿嘧啶作为一类化疗药物治疗病理性瘢痕仍存在争议。但无论是体内还是体外实验,都展现了5- 氟尿嘧啶具有抑制成纤维细胞活性并诱导其凋亡,以及抑制TGF-β 所诱导的Ⅰ型胶原蛋白基因表达的作用。Payapvipapong 等[5]在研究中单独采用5- 氟尿嘧啶治疗瘢痕疙瘩,其有效率为62.5%;治疗后1 年内复发率为47.0%。之后在此研究基础上联合曲安奈德治疗,其有效率高达70.0%,且6 个月内复发率为0,12 个月后复发率仅为19.0%。同时指出,激素联合5- 氟尿嘧啶治疗增生性瘢痕,注射剂量为90 mg/ml,是一种有效的治疗方式,无严重的系统性并发症发生。

1.1.2 维拉帕米维拉帕米作为一种钙离子通道阻滞剂,是作用于细胞膜上的钙离子通道而起作用,也是细胞靶向药
物。其作用机制是通过抑制胶原和胶原酶的合成,促进细胞外基质的降解来抑制瘢痕的形成[6]。Ahuja 和Chatterjee[7]认为,对增生性瘢痕的治疗,一次注射剂量为100μl,最多不能超过1.5ml,浓度为2.5mg/ml 或0.1~10.0mmol/L 或0.3mg/kg,一般7~10 d 为1 个疗程,连续注射6 个疗程,效果最佳。并认为,手术后使用维拉帕米, 可以有效避免病理性瘢痕的出现,且不良反应较少,可能会成为替代曲安奈德的安全而有效的药物。

1.2 细胞外基质靶向药物

1.2.1 皮质类固醇激素类药物自20 世纪60 年代中期,在病灶内注射糖皮质激素就已经被广泛应用于病理性瘢痕的
治疗,且已经被证明其能够引起病理性瘢痕的挛缩,并通过减少胶原和黏多糖的合成抑制伤口的炎症反应,从而抑制成纤维细胞的增生。Ramos- Gallardo 等[8]研究发现,曲安奈德作为糖皮质激素类的代表性药物,对治疗瘢痕疙瘩的有效率为50.0%~100%,复发率为9.0%~50.0%。Heppt 等[9]也认为应用曲安奈德治疗增生性瘢痕,一般注射浓度为10~40 mg/ml,注射0.1 ml/ 次,每月2、3 次,注射4~6 个月,疗效较好。武晓莉等(2007 年)研究显示,若将糖皮质激素联合5- 氟尿嘧啶,完全缓解率可达45.70%,短期治疗缓解率22.86%;而且,如色素减退、毛细血管扩张、皮肤及皮下脂肪萎缩、反跳现象等不良反应,都会很大程度地减少。

1.2.2 细胞所处微环境靶向药物洋葱提取物和肝素是细胞所处微环境靶向药物。其通过抑制炎症过程、抑制成纤维
细胞的增生及分泌功能而起作用。在德国最近出版的瘢痕指南中提到,肝素浓度为500μg/ml,对瘢痕的抑制作用达到了近91.5%[10]。洋葱提取物浓度在250μg/ml,其抑制作用也可达到50.8%左右。二者的混合物能够将瘢痕形成的风险从23.5%降低到11.5%,可见其是一种有前景的治疗药物[10]。

2 硅凝胶膜
在硅凝胶膜最新指南中,已将硅凝胶膜定为瘢痕治疗的一线非侵入性药物[11],而且在一项关于瘢痕管理的国际临
床会议[12]中也已经将其作为预防和治疗瘢痕的首选。硅凝胶膜与皮肤之间摩擦所产生的负向静电场力,是其发挥治疗作用的主要原因。其具有无需进行多余皮肤的切除,无疼痛、清洁、方便、可反复使用,以及不良反应小等优点[13]。delToro 等[12]的治疗方法为至少12 h/d,连续贴2 个月。Grella 等[14]在治疗期间发现,瘢痕疙瘩起效时间通常比增生性瘢痕晚2~3 个月,对瘢痕疙瘩的治愈率高达75.0%;同时也存在长时间贴附所产生的不适感和部分患者出现皮肤刺激或过敏等不良反应。

3 激光治疗
近年来刚刚兴起的脉冲染料激光技术(PDL)、CO2 点阵激光技术、Nd:YAG 激光技术等,是通过使用高功率、高能量激光束定向地对组织产生强热作用,减少纤维组织的血液供应,从而抑制成纤维细胞的增殖,使激光治疗病理性瘢痕成为广大学者研究的热点[15]。一项meta 分析中提到[12],通过应用585 nm、能量密度6.4 J/cm2 的PDL 治疗病理性瘢痕,72.0%的患者得到了缓解,且没有发现复发。Abdel Hay 等[15]应用Nd:YAG 激光技术发现,其能够抑制胶原的合成和前胶原基因的表达,能量密度在1.9~2.1 J/cm2,光斑直径7 mm,治愈率为65.4%。Al-Mohamady Ael- S 等[16]认为,采用PDL 治疗瘢痕疙瘩,照射剂量为4 Gy/d,连续照射3 d,总剂量为5~25 Gy,其有望成为治疗病理性瘢痕的一线治疗方式[17- 18]。

4 压力疗法
19 世纪60 年代,使用弹力绷带施加一个机械性的压力来治疗烧伤患者的病理性瘢痕就已被应用。其主要适用于增
生性瘢痕,是治疗全身大面积瘢痕的首选方法,而对于瘢痕疙瘩的治疗则效果欠佳,可作为辅助治疗方式。蔡景龙和张宗学[19]对部分患者的瘢痕进行了电子显微镜观察,发现长期加压会使血管数量和瘢痕组织的血液供应减少,而且由于血管内皮细胞的退变,更限制了瘢痕组织的增生。同时提到治疗瘢痕需遵循三大原则:一早、二紧、三持久。即早期应用,在不影响血供情况下,越紧越好,持续加压。Rathee 等[20]研究得
出,至少加压23 h/d,压力控制在20~40 mmHg, 连续使用6~12 个月,可以使增生性瘢痕消退60.0%~85.0%,但其起效比较慢,治疗时间长,复发率较高。

5 手术
瘢痕切除术、植皮术、局部或远处皮瓣移植术以及皮肤扩张术是传统治疗瘢痕的首选,尤其适用于因瘢痕挛缩或关
节挛缩而导致的关节功能障碍者。但由于瘢痕疙瘩切除后复发率几乎为100%,故禁忌单独切除瘢痕疙瘩。目前采用手术切除联合其他治疗方案,如辅助激光、于患处注射曲安奈德、5- 氟尿嘧啶等,可大大降低其复发率,效果较理想,已逐渐取代传统的单纯瘢痕切除术[21]。

6 放疗
1906 年,De Beurman 率先将放疗应用于病理性瘢痕的治疗[19]。通过射线照射,大幅度地减少成纤维细胞的数量,进而减少胶原的合成,抑制刺激成纤维细胞增殖的体液因子和细胞因子,从而抑制血管再生,使瘢痕变软、变平。2014 年,王庆国等[22]认为,由于照射的面积及体积均相对较小,故放疗诱发恶性肿瘤的危险可以忽略不计。最新研究[23]认为,手术切除后辅助放疗,剂量为21 Gy/ 次,照射3 次,复发率仅为9.7%,且仅有少数患者出现了色素沉着现象,效果较满意。

7 冷冻疗法
病灶内的冷冻疗法能够小范围定向破坏瘢痕组织,直接冻除皮损,使纤维细胞内结冰致使细胞死亡。Meymand 等[24]研究显示,单用液氮冷冻疗法,将温度控制在- 160~- 180℃治疗病理性瘢痕,有32.4%的患者疗效显著。采用强的松龙局部封闭配合冷冻疗法后,完全恢复率为13.0%,而在伤口未完全愈合的74.0%患者中,恢复率达50.0%以上,且色素沉着不足、色素沉着过深和皮肤萎缩等并发症也相对减少[24],达到了减少疾病复发的目的。

8 新兴的可替代疗法
α、β、γ干扰素可以增加瘢痕中胶原的溶解,对瘢痕治疗效果较好。另外,强脉冲光疗法有效率为70.0%,联合曲安奈德治疗后,其有效率可达88.8%。此外,维A 酸、自体脂肪移植、水过滤近红外辐射(WIRA)等,也有很好的应用前景。

9 展望
对于病理性瘢痕的治疗必须要个体化,应根据患者瘢痕的分布区域、大小、厚薄以及是否感染等方面综合考虑。目
前,联合用药相对于单一用药来说展现了无比的优越性。最新的联合治疗方案,例如博来霉素联合曲安奈德、外科切除联合放疗、曲安奈德联合5- 氟尿嘧啶、糖皮质激素联合脉冲染料激光技术等都展现了很好的治疗效果,不良反应较少,已日益成为治疗瘢痕的主要选择[25]。随着对病理性瘢痕的病因、病理机制的不断研究,其治疗也将取得突破性的进展。

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(收稿日期:2017- 07- 20)
本文引用格式:曲春安, 刘悦, 王晓雨, 等. 病理性瘢痕治疗研究新进展[ J ].
中国美容整形外科杂志, 2017,28 (10):639- 640, 后插10- 4.DOI:10.3969/j.issn.1673- 7040.2017.10.020.


作者单位:潍坊医学院整形外科研究所,山东潍坊261000

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